Democrata, Rockefeller representou a Virgínia Ocidental no Senado por cinco mandatos consecutivos, de 1985 a 2015. Antes disso, governou o estado, um dos mais pobres do país e historicamente ligado à mineração de carvão, por dois mandatos, de 1977 a 1985.
A ampliação da cobertura de saúde foi uma das principais bandeiras de sua trajetória política. Em 1997, ele teve papel fundamental na criação de um programa federal que permite ao governo americano ajudar os estados a oferecer assistência médica a milhões de crianças sem seguro-saúde.
Rockefeller também apoiou a tentativa do presidente democrata Bill Clinton de estabelecer uma cobertura de saúde quase universal, na década de 1990, e trabalhou pela aprovação da reforma do setor proposta por Barack Obama , sancionada em 2010.
Durante a tramitação da lei, defendeu, sem sucesso, a criação de uma opção pública de seguro-saúde, que permitiria à população contratar um plano oferecido pelo governo federal e competir com as seguradoras privadas.
"Defender os mais necessitados tem sido a vocação da minha vida e nunca deixarei de lutar para fazer a diferença na vida das pessoas que significam tanto para mim", afirmou em 2013, ao anunciar que não disputaria um sexto mandato no Senado.
A atuação de Rockefeller também foi marcada pela oposição à Guerra do Iraque . Em 2002, ele votou a favor da resolução que autorizou o então presidente republicano, George W. Bush , a usar a força militar contra o regime de Saddam Hussein . A invasão liderada pelos EUA começou no ano seguinte.
Posteriormente, o senador se arrependeu do voto e afirmou que o governo Bush havia manipulado informações de inteligência para justificar a guerra. Antes da invasão, a Casa Branca dizia que o Iraque possuía armas de destruição em massa e mantinha ligações com a rede terrorista Al-Qaeda , responsável pelos atentados de 11 de setembro de 2001 . As armas, porém, nunca foram encontradas.
Como presidente da Comissão de Inteligência do Senado, ele coordenou um relatório divulgado em 2008 que apontou que Bush, o então vice-presidente Dick Cheney e outros integrantes do governo exageraram conclusões dos serviços de inteligência e desconsideraram divergências internas sobre o suposto arsenal iraquiano e os vínculos com a Al-Qaeda.
O documento também rejeitou as afirmações de que o regime de Saddam Hussein mantinha uma parceria operacional com a organização terrorista. Para Rockefeller, apresentar os dois como uma ameaça conjunta foi "fundamentalmente enganoso" e levou os EUA à guerra com base em premissas falsas.